КБ «Южное» было образовано в 1954 году на базе конструкторского отдела Южного машиностроительного завода.

Первой разработкой КБ «Южное» стала ракета Р-12 (SS-4) – самая массовая ракета средней дальности в ракетных войсках стратегического назначения СССР. Всего было создано четыре поколения ракетных комплексов различных видов базирования со стратегическими жидкостными и твердотопливными ракетами – от первых ракет средней дальности до орбитальных и межконтинентальных с разделяющимися головными частями и средствами преодоления противоракетной обороны. Однако, с распадом СССР работы по созданию ракетных комплексов стратегического назначения были прекращены.

В процессе создания боевых комплексов существенно возрос научно-технический потенциал КБ «Южное» и его кооперации, что открыло возможности осуществлять деятельность в ракетно-космическом направлении. КБ «Южное» разработало и сдало в эксплуатацию ракетно-космические комплексы «Космос», «Циклон-2» и «Циклон-3» с конверсионными ракетами-носителями на базе своих боевых ракет. Эти ракеты-носители широко использовались в советских и первых международных космических программах.

Важную роль в развитии советской ракетной техники сыграла созданная КБ «Южное» экологически чистая ракета-носитель «Зенит» с безлюдным автоматизированным стартом, сданная в эксплуатацию в 1985 году. Эта ракета стала одной из лучших ракет-носителей в мире. Связка из четырех первых ступеней носителя была использована как разгонная ступень космической системы «Энергия-Буран».

Для обеспечения исследований космоса и Земли КБ «Южное» разработало свыше шестидесяти типов космических аппаратов и автоматических орбитальных станций, выполнявших исследования космического пространства, дистанционное зондирование поверхности Земли, решение задач в интересах обороны страны. Проведение большого количества исследований стало возможным благодаря разработке КБ «Южное» унифицированных спутниковых платформ, что позволяло использовать комплекс обеспечивающих систем, конструкции аппарата и схемы управления бортовой аппаратурой независимо от конкретной научной задачи.

При создании новых ракет возникла необходимость в разработке двигателей для ракет предприятия. В конце 1950-х годов в составе КБ «Южное» было образовано конструкторское бюро ракетных двигателей, которое занялось разработкой жидкостных двигателей, а начиная с 1970-х годов КБ «Южное» и «Южмаш» успешно занялись созданием твердотопливных двигателей.  Сегодня на их счету около 50 типов совершенных ракетных двигателей.

В 1991 году, когда Украина обрела статуса независимого государства, была сформирована собственная ракетно-космическая отрасль во главе с Национальным космическим агентством. Ее главные задачи – выполнение национальных космических программ и реализация крупных ракетно-космических проектов в тесном сотрудничестве с международным космическим сообществом.

В переходный период от головной организации в ракетостроительной отрасли Советского Союза к предприятию независимой Украины КБ «Южное» выполнило ряд разработок для различных отраслей экономики: были разработаны соответствующие мировому уровню и изготовлены опытные образцы пассажирского транспорта (автобусы и троллейбусы), ветроэлектрические агрегаты разной мощности и т.д.

Но главной задачей КБ «Южное» остается деятельность в ракетно-космической сфере. КБ «Южное» является основным исполнителем национальных космических программ. В его активе разработка и запуск космических аппаратов дистанционного зондирования земли серии «Сич».

Предприятие успешно вышло на международный рынок пусковых услуг. Так, усовершенствованная ракета-носитель «Зенит» стала ракетной составляющей международных программ «Морской старт» с запусками из экваториальной зоны мирового океана и «Наземный старт» с запусками с казахстанского космодрома Байконур.

В результате доработки боевых ракет, снимаемых с эксплуатации, КБ «Южное» совместно с партнерами по международной компании «Космотрас» была создана конверсионная легкая трехступенчатая ракета-носитель «Днепр», которая используется в мирных целях для запуска космических аппаратов различных стран мира.

В рамках международного сотрудничества предприятия по контракту с Египтом был разработан и выведен на орбиту космический аппарат «Египсат-1», обучен египетский персонал, которому была передано управление спутником.

В 2000-годах на предприятии стали разрабатывать ракетные системы не только для собственных ракет. Так, разработанный КБ «Южное» и изготовленный на ЮМЗ жидкостный ракетный двигатель применяется как маршевый на четвертой ступени европейской ракеты-носителя «Вега», пуски которой осуществляются с космодрома «Куру». Для американской ракеты «Антарес» КБ «Южное» разработало, а ЮМЗ изготавливает конструкцию первой ступени.